Я уже написал более 7 статей на тему одного из моих подходов (набора алгоритмов и задач) к проблеме сворачивания РНК.
С каждой статьей читателей становилось все меньше, а некоторые признавались, что сошли с ума уже после второй статьи.
Относительный успех первых двух статей по сравнению с остальными, похоже, заключается в простоте изложения и отсутствии подробностей.
Хотя последние статьи дали мне возможность самому просмотреть демо-версию моей программы и почувствовать проблемы, это, похоже, представляет меньший интерес.
Поэтому я попытаюсь здесь простым языком объяснить еще одну проблему, которая мешает нам решить эту проблему.
И мне кажется, что эта проблема связана не только с выбранным мной подходом к решению, а, скорее, является общей для задачи складывания.
В своем программном обеспечении RNAInSpace я реализовал возможность «скручивать» спираль РНК вручную, чтобы стала понятна геометрия и ограничения такого вращения.
Но так как, судя по предыдущим статьям, данный софт оказался не очень интересным, следующую демо-версию этого софта я пока представлять не буду.
Давайте поговорим о том, что я могу сделать.
Чтобы несколько поддержать разговор с моими читателями, пройдусь по ряду их важных комментариев.
чувл уже спросил Вы тестировали свое решение на реальной проблеме или сейчас просто анализируете теорию? Там я ему объяснил так:
Я складываю рибозим.Конкретный пример складывания А теперь я хочу наглядно продемонстрировать, как выглядит РНК, которую я сворачиваю.Рибозимы имеют одинаковую основную структуру, вернее, поэтому их относят к одному классу.
Для сравнения я использую другой реальный рибозим — 2QUS. Тогда мне важно увидеть, в чем различия и в чем сходства.
Ниже представлен «скелет» РНК, который я использую в качестве основы (2QUS).
Я пытаюсь сложить вироидный рибозим NC_003540, третичная структура которого неизвестна.
Но он должен быть чем-то похож на базовый.
Хотя их первичная последовательность различается почти на 80%.
Ниже приведен один из лучших вариантов, которые мне удалось получить.
(не автоматически, а полуавтоматически - то же самое, что и в игру FoldIt, только по-другому, я уже говорил, что до полной автоматизации - как до луны) 
Какие различия мы здесь видим?
1. Необходимо понимать, что основная последовательность (2QUS) несколько длиннее, чем в вироидном рибозиме, поэтому концы РНК в вироидном рибозиме не будут образовывать длинную спираль, как в базовом аналоге.
2. Общая укладка принципиально одинакова – следовательно, вироидный рибозим уложен принципиально правильно.
3. Но есть как минимум одно отличие.
Петля L2 (см.
область на картинках слева внизу) другая.
3.а.
В этой петле есть один нуклеотид, который должен образовать 4 водородные связи с двумя другими нуклеотидами в петле L1 (участок на картинках справа внизу).
Именно эти связи удерживают петли рибозима вместе.
(как это наглядно выглядит и какие есть проблемы, которые я уже решил - я комментировал ранее Здесь И Здесь ) 3.б.
Почему существует разница? У базового рибозима эта петля просто длиннее, чем у изученного мной вироидного рибозима, и петля L2 должна изменить свою конфигурацию, чтобы она могла стыковаться с петлей L1. А поскольку это достаточно неестественное положение петли L2, то вместе с этим должна измениться и конфигурация самой спирали (той, что вверху слева).
4. И, наконец, после того, как все эти проблемы были решены, я уже потирал руки, думая, что сложить концы рибозима, если ядро рибозима находится в достаточно правильном положении, не составит проблемы.
Но я был неправ.
Мне так и не удалось образовать необходимые водородные связи между концами спирали (на рисунке видно, что концы расположены недостаточно близко друг к другу).
Почему не удалось завершить сворачивание рибозима? Я начал сравнивать, в чем проблема, со структурой свернутой мной РНК.
Они не хотели, чтобы концы сошлись вместе, потому что.
им мешал выступ, соединяющий спирали L1 и L2 (вверху по центру).
И оказалось, что буквально один-два нуклеотида после этого выступа заняли неправильное положение.
Им не уделялось особого внимания при моделировании.
Никаких водородных связей они не образовали — и я позволил им занять любое возможное положение.
И приняли - случайно.
И естественно, случайное положение не позволило рибозиму свернуться.
(ветка: подумайте - как вообще может что-то получиться при моделировании, если в большинстве используемых сейчас методов нуклеотиды располагаются в случайном положении, а правильные выбираются на основе каких-то среднестатистических показателей для всей молекулы РНК?) Я попробовал изменить это положение в уже рухнувшей конструкции (второе изображение).
Но это оказалось невозможным — почти все связи необходимо перестраивать, т. е.
разрушать все те водородные связи, которые уже образовались.
И тогда я начал думать.
Я вспомнил комментарий от Уотт : исходное состояние определяет результат и раньше
А само исходное положение диктует, какое «конечное» состояние будет достигнуто.Это довольно правильное замечание, и я это знал; ранее в одной из своих научных статей я писал:И начальным состоянием в данном случае является сам процесс создания цепочки.
То есть лучше всего решать задачу итеративно — добавить первый, добавить следующий — довести систему до минимума, добавить следующий — снова довести до минимума.
… Точно так же вредно рассматривать вытянутую цепочку в целом – это неправдоподобное состояние, из которого можно достичь как правдоподобных, так и не очень правдоподобных состояний, но из-за большого количества вариантов их будет значительно больше.
последний.
… В терминологии теории игр это означает, что необходимо обеспечить возможность достижения заданного конечного состояния из любого начального положения игры.Итак, тогда я ответил вообще, что такой подход противоречит моим результатам, и что лучше начинать складывание из исходного состояния вытянутой цепочки, чем из полусложенного состояния.И если, например, в игре в шахматы мы знаем, как начинается игра и каково условие выигрыша, и мы знаем, что правила шахмат обеспечивают переход от начала игры к концу, то здесь - при моделировании сворачивание макромолекул — нам еще предстоит найти такие правила и доказать, что они обеспечивают процесс сворачивания.
Но существуют и так называемые стэкинговые взаимодействия: это когда нуклеотиды, которые можно назвать просто шестиугольниками, располагаются так, что образуют стопку монет. На рисунке ниже первые 6 нуклеотидов (считая снизу) находятся в стекинговом взаимодействии.
Итак, если РНК появляется постепенно, то должно появиться не менее двадцати нуклеотидов, прежде чем сможет образоваться первая водородная связь.
А раньше я думал, что их просто цепочкой вытащили.
Но на самом деле они, вероятно, появляются одна за другой и успевают занять положение, характерное для штабелирования.
И цепь вроде бы растянулась, но не совсем случайно.
А это именно то, что важно для исходной позиции.
Но была еще одна проблема.
Если вспомнить, как выглядит двойная цепь ДНК, то ее длина может быть очень большой.
И есть именно такие складывающиеся взаимодействия.
Но хотя РНК к этому и стремится, ее хватает только на очень небольшие участки, и вот на третьей картинке вы видите, как, начиная с 7-го нуклеотида, цепь РНК меняет направление.
Некоторые выводы Наверное, не очень понятно, к чему я вел все это время.
Давайте попробуем разобраться.
1. Стекирование оказывается важным как создание начальной позиции, которая помогает гарантировать, что при сворачивании в природе не получится ситуация, подобная моей, в описанной выше симуляции, когда РНК почти свернулась - но пару нуклеотиды остались в случайном положении (не соединены стопкой) — и это препятствует дальнейшему сворачиванию.
2. Укладка РНК не так стабильна, как в ДНК, где образуется строгая спираль.
В РНК в некоторых точках соединения силы штабелирования перестают действовать между парой последовательных нуклеотидов.
И тогда цепочка меняет направление.
3. Там, где меняется направление цепи и когда имеются комплементарные пары нуклеотидов, начинают создаваться водородные связи, оказывающие более сильное стабилизирующее действие, чем стэкинг.
4. Но когда цепь растет и распадается на две и более спирали, петли этих спиралей соединяются друг с другом нестандартными водородными связями.
Это еще более сильное взаимодействие, и в это время предыдущая упаковка, сближение водородных связей, может разрушиться, и форма может измениться, начиная с витков спиралей.
Это гипотеза — складная модель, которую я получил на данный момент. Ее еще предстоит окончательно протестировать, но сейчас, по крайней мере, опробовано множество других вариаций, которые не могут быть справедливыми (типа иерархической модели (которая сначала говорит о создании вторичных структур, а уже потом объединения их в третичную) и других) .
В результате оказывается, что задача стэкинга — стимулировать образование необходимых водородных связей.
А без его присутствия водородные связи не образуются сами по себе.
P.S. На самом деле все немного сложнее, но я не хочу вас обременять.
И вроде бы обещал, что будет просто, но не совсем получилось.
Но я готов ответить на любые вопросы, где что-то не понятно.
Теги: #складывание белка #складывание РНК #теория игр #кибернетика #Алгоритмы
-
Ноутбук Asus Eee Pc-1005Ha-Bl
19 Oct, 24 -
Ifa 2013: Экшн-Камеры
19 Oct, 24 -
Майндмэппинг (Дизайн) Интранета
19 Oct, 24 -
С Днём Рождения, Рунет
19 Oct, 24 -
Сколько Стоят Фокусы У Фокусников?
19 Oct, 24 -
Позиционирование
19 Oct, 24
