tldr: и то, и другое, но пока всё в наших руках Перевод статьи из блога Дерека Лоу, доктора органической химии, специалиста по фармацевтическим разработкам, обозревателя журнала Королевского химического общества Мир химии .
Изображение на обложке: Филогенетическое древо геномов SARS-CoV-2, кружки обозначают образцы за последние два месяца, цвета обозначают разные клады.
Источник: nextstrain.org В последнее время заголовки о вариантах COVID-19 появляются все чаще.
Некоторые из этих материалов представляют собой простые отчеты о происходящем («там обнаружен такой-то вариант, а здесь обнаружен такой-то»), но некоторые отдают откровенным паникерством.
И хотя я не могу сказать, что на самом деле все в шоколаде, я из тех, кто призывает к спокойствию.
Откуда вообще берутся варианты?
Первое, что следует помнить, это то, что варианты SARS-CoV-2 начали появляться с самых первых дней пандемии.Позвольте мне пойти дальше: любой человек, инфицированный коронавирусом, почти наверняка служит лабораторией для производства множества вариантов в течение болезни.
Просто подавляющее большинство этих вариантов менее жизнеспособны, чем породившие их исходные, поэтому никогда не дают о себе знать.
Не успели мы их обнаружить, как от них не осталось и следа: а все потому, что они не имеют репродуктивного преимущества (или даже явных недостатков) по сравнению с оригиналом.
Кстати, аналогичная ситуация и с самим организмом человека: большинство точковых мутаций никак себя не проявляют, а из тех, что проявляются, большинство только ухудшают ситуацию, иногда значительно.
Полезные мутации встречаются редко.
Однако, учитывая скудный жизненный цикл вирусов и их огромную способность к размножению, полезные мутации (или даже их комбинации) имеют все шансы возникнуть достаточно быстро и выделиться среди своих бесполезных/вредных собратьев.
Так произошло, например, с вариантом В.
1.1.7 (британский штамм), который очень быстро подавил конкурентов.
Справедливости ради отмечу, что он содержит ряд изменений по сравнению с «классическим» коронавирусом, поэтому и возник только спустя столь долгое время.
Мацей Бони (доцент кафедры биологии Пенсильванского государственного университета) говорит именно об этом.
Повышенная приспособленность новых вариантов проявилась в результате появления серии мутаций, наложившихся друг на друга.
Фактически эволюция на молекулярном уровне происходит прямо на наших глазах! Кстати, это еще один веский аргумент в пользу того, что коронавирус лишь недавно перешел от животных к человеку: сейчас он сталкивается с совсем другими факторами давления отбора и развивается в направлениях, где ни летучие мыши, ни ящеры, ни кто-либо еще иначе его еще не толкнули.
Мутации под микроскопом, или Как это работает на самом деле
Буквально вчера получилось отлично статья в Клетка , который очень подробно описывает B.1.1.7. Этот вариант, как и B.1.351 (южноафриканский штамм) и P.1 (бразильский штамм), отличается несколькими мутациями, некоторые из них затрагивают белок-шип - включая его основную часть, то есть рецептор-связывающий домен (RBD)., который взаимодействует с белком ACE2 на поверхности клеток человека.
Мутация N501Y является общей для всех трех вариантов — явный признак того, что она сама по себе дает какое-то преимущество.
Трудно представить другую причину, по которой он был обнаружен в трех вариантах с разным набором других мутаций и в совершенно разных частях света.
К N501Y мы вернемся позже, а пока поговорим о том, откуда берутся штаммы с множественными мутациями.
Любая полезная точечная мутация сродни выигрышу в генетической лотерее, поэтому целая серия таких мутаций подобна выигрышу в несколько лотерей одновременно.
Но, как я уже говорил, вирус способен сделать это всего за несколько месяцев (бактерии, кстати, тоже), потому что размножается он очень часто и массово.
Наиболее вероятный сценарий накопления полезных мутаций — когда весь процесс происходит внутри организма одного-единственного пациента с тяжелой и длительной коронавирусной инфекцией, которую его иммунная система не способна подавить.
Этот В декабрьском отчете рассказывается именно такой случай: несчастный мужчина с ослабленным иммунитетом болел коронавирусом в течение 154 дней и в конце концов скончался от него и связанных с ним заболеваний.
За это время заразивший его вирус несколько раз секвенировали — была очевидна его эволюция в условиях постоянной атаки иммунной системы, которая, к сожалению, так и не смогла взять верх.
Красная ветвь — геномы больных SARS-CoV-2 по дням; остальные ветви представляют собой типичные последовательности в штате, стране и мире.
Именно такие условия необходимо было бы создать в лаборатории, если бы ставилась цель получить устойчивые формы вируса или бактерии (а именно это и делается при изучении слабых сторон новых противовирусных препаратов или антибиотиков).
Вполне вероятно, что варианты с множественными мутациями возникают, по крайней мере частично, в случаях, подобных описанным выше.
Если говорить о B.1.1.7, то штаммы с мутацией N501Y (среди прочих), вероятно, возникли прошлой осенью, но другая мутация — делеция в позициях 69-70 в спайке — позволила B.1.1.7 продвинуться еще дальше, и теперь он находится в этой форме.
Мутация N501Y, замена остатка аспарагина на тирозин.
Кстати, а как насчет N501Y? Картинка выше взята из той же статьи в Клетка и изображает замену остатка аспарагина остатком тирозина в положении 501 белка-шипа (то есть переход от N501 к Y501, отсюда и обозначение мутации N501Y).
Оказалось, что тирозин в RBD коронавируса лучше способен связываться с двумя боковыми аминокислотными цепями человеческого рецептора ACE2: тирозином в положении 41 и лизином в положении 53. Вот и все, дальше в описании этого идти некуда.
процесс - мы уже находимся на уровне приближения, где медицинская химия работает (или пытается работать).
Все наши достижения в повышении эффективности и селективности лекарств, весь отбор перспективных кандидатов — в конечном итоге все сводится к одной боковой цепи одной молекулы, функциональной группе, а иногда и к отдельным атомам, «прилипающим» к определенному белок немного лучше или немного хуже.
Эти крошечные изменения «липкости» или скорости диссоциации антитела и антигена, вызванные взаимодействием с π-электронами тирозинового кольца и полярностью его гидроксильной группы, представляют собой такой вещи влияют на ход пандемии.
Момент философии Мы только что, если хотите, увеличили изображение настолько, что стали видны пиксели (или зернистость пленки, если вы примерно моего возраста).
Молекулярные взаимодействия, подобные описанным выше, — это не что иное, как «пиксели» медицинской химии и биохимии в целом.
В каждый момент их мириады собираются вместе, давая в конечном итоге либо положительный, либо отрицательный эффект. Если задуматься о том, как устроены они сами, то попадаешь в мир квантовой механики и отдельных электронов в отдельных атомах.
А это взгляд на пиксели самой реальности.
Каким же было потрясением, когда около ста лет назад люди начали понимать, что Вселенная действительно состоит из частиц, причем это одинаково верно и для материи, и для энергии, и в общем-то это оказались две стороны одной( почти непонятная) суть.
Время от времени вспоминайте, что все в мире, включая пандемии, сводится к этим вещам, если присмотреться.
Вау! Итак, преимущество N501Y, вероятно, не только в том, что вирус начинает лучше связываться с клетками человека, но и в том, что он слегка худший связывается с несколькими типами антител, возникшими в ответ на вирус с аспарагином в шипе, а не с каким-то новомодным тирозином.
Благоприятные (для нас) взаимодействия с электронами вокруг боковой цепи аспарагина исчезли после замены ее на тирозин, и вместо них вполне возможно, что появились неблагоприятные, которых раньше не было (скажем, одно электронное облако сталкивается с другим, и одноименные заряды, как известно, отталкивают).
Статья в Клетка демонстрирует эти изменения на большой панели антител.
Весьма вероятно, что это соотношение «два к одному» (лучшее связывание с мишенью и худшее связывание с антителами) стало ключом к успеху мутации N501Y, которая стала частью столь многих новых штаммов.
Так в чем же суть?
Была в той статье и главная хорошая новость: нейтрализующих антител много (как у переболевших, так и у привитых), и не на всех из них изменение коснулось.Несмотря на то, что в сыворотке крови выздоровевших больных авторы показали, что в целом нейтрализующая способность снижена, резерва ее более чем достаточно.
Как сказал поэт: « Многие ушли, но многие остались и по сей день.
(Но другой поэт и наши все говорили иначе: «Других нет, а те далеко» - прим.
пер.
).
К такому же выводу пришли и многие другие лаборатории.
Прямо отмечено: нет никаких доказательств того, что штамм B.1.1.7 может обходить защиту, обеспечиваемую вакциной (речь идет о вакцине AstraZeneca/Oxford, но утверждение справедливо и для всех остальных).
Но это вовсе не означает, что все будущие версии не будут на это способны.
Возможно, вариант B.1.351 — это всего лишь шаг в этом направлении.
С другой стороны, это вполне может быть тупиковый вирус, то есть такой, у которого вряд ли возникнут новые полезные (для вируса) мутации.
Подобные вещи происходят постоянно.
Число всевозможных мутаций поистине огромно, их влияние на связывание (как с мишенью ACE2, так и с антителами) также не поддается расчету, но из существующих наблюдений и экспериментов в области молекулярной эволюции известно, что пути вируса встречаются гораздо чаще, чем выходы из лабиринта Самое главное для нас – не на собственном опыте узнать, куда приведет этот путь.
Каждый больной человек — это еще один шанс для коронавируса попытать счастья и трансформировать его во что-то новое.
Именно это сейчас делают варианты B.1.17, B.1.351 и P.1. Каждую секунду! И не забывайте: эти трое — только те, о которых мы знаем.
Статья в Клетка называет уровень секвенирования и наблюдения за вариантами во всем мире «крайне недостаточным».
Увы, это так.
Окончательно
Мы устали от того, что коронавирус выигрывает все в эволюционной лотерее.Так хватит (непечатные слова) продавать ему столько билетов! Как мне перестать это делать? Но просто следуйте одним и тем же заезженным рекомендациям: носите маску, не толпитесь в закрытых помещениях и все в таком духе.
А также как можно быстрее вакцинировать людей.
Я очень, очень рад, что количество новых случаев (и госпитализаций) в США и многих других регионах снижается.
Это, по-видимому, связано с несколькими факторами.
Никто не мог предсказать столь резкое падение.
Если кто-нибудь скажет вам, что он предвидел это, отнеситесь к нему с подозрением.
Пусть он предскажет, что будет дальше, а мы посмотрим.
Но так или иначе, факт имеет место быть.
Чем больше эти цифры падают, тем меньше лотерейных билетов будет у коронавируса и тем выше наши шансы на победу с помощью вакцин.
Настало время нам, человечеству, возглавить эту гонку.
Теги: #Научно-популярная #коронавирус #пандемия #мутации #вакцины
-
`Зарабатывание Денег, А Не Оправданий"
19 Dec, 24 -
Встреча Пользователей Sphinx Search `11
19 Dec, 24
