Что такое биомаркер старения и зачем он нужен?
Все мы знаем кого-то, кто «отлично сохранился» для своего возраста, и кого-то, кто «стар не по годам»:
На самом деле биомаркеры старения нам просто необходимы, чтобы мы могли объективно сказать: да, вам 50, но ваше здоровье на уровне 35-летнего.
Но вам, молодой человек, следует внимательнее относиться к своему здоровью – своему биологический возраст на 10 лет дольше хронологический , а это чревато повышением риска смерти на 48%.
При чем здесь старение и вероятность смерти? И это несмотря на то, что у человека, как и у большинства млекопитающих, старение сопровождается экспоненциальным риском смертности: 
И если в 30 лет ваша годовая вероятность умереть составляет 1 шанс из тысячи, то к 80 годам она увеличивается в 100 раз.
Именно это возрастное увеличение вероятности смерти геронтологи называют старением.
И нет, не стареет «все живое».
Есть виды, которые с возрастом, наоборот, «молодеют» — вероятность их гибели снижается, а плодовитость увеличивается: 
Итак, цель борьбы со старением – научиться откатывать биологический возраст до уровня сегодняшнего здорового 25-летнего человека и там его фиксировать.
А задача биомаркера старения — отделить биологический возраст от хронологического (паспортного).
То есть достоверно показать, где именно на этой кривой вы находитесь: 
Следовательно, хороший биомаркер должен тесно коррелировать со смертностью, чтобы его можно было использовать для определения биологического возраста.
Например, если биомаркер показывает, что ваша текущая годовая вероятность смерти составляет 1/1000, то вы биологически 30, а если 1/100, то 60. Независимо от того, что написано в вашем паспорте.
Потому что мы умираем не из-за паспорта, а из-за здоровья.
И конечно, нам важно увидеть обратную динамику в биомаркерах старения: мы «лечили» организм какой-нибудь проверенной антивозрастной терапией (например, мышей тем же голоданием или рапамицином) и видели снижение биологический возраст.
Что такое эпигенетика?
ЭПи генетика – это «надстройка» над ( эпи- = выше ) генетика, механизм генного контроля.Точнее, таких механизмов несколько: метилирование самих генов, ацетилирование или метилирование гистонов, на которые эти гены «намотаны», и многое другое, что подпадает под определение эпигенетического контроля.
Почему гены вообще нужно контролировать? Во-первых, потому что ДНК организма одинакова во всех типах клеток, а в клетке мозга и клетке кожи должны быть активны разные наборы генов.
А еще потому, что за разные этапы развития организма отвечают разные гены — у гусеницы и бабочки совершенно разный профиль активности этих самых генов.
Собственно, так же, как и мы: одни гены активны в утробе матери, другие — в детстве, третьи — в старости.
И, как оказалось, с возрастом профиль включается/выключается.
Различные гены изменяются у всех людей практически одинаково.
И что еще интереснее, аналогичным образом он меняется у мышей и других животных.
То есть эпигенетическое старение мыши аналогично эпигенетическому старению человека, только ускоренному в 40 раз:
Мы наблюдали тканеспецифические возрастные изменения в метилировании ДНК [у мышей], которые соответствовали наблюдаемым изменениям у людей.При этом у нас с мышами даже есть общие «шестеренки» в этих стареющих часах — те же гены, которые их составляют :Эти результаты еще раз подтверждают мнение о том, что изменения в метилировании ДНК связаны с хронологическим возрастом, и позволяют предположить, что эти процессы сходны в разных тканях, а также между видами млекопитающих.
Дифференциально метилированные области у мышей имеют большое сходство нуклеотидных последовательностей с человеческими, и характер их метилирования также во многом схож у этих двух видов.
Что такое эпигенетические часы?
По сути, «часы метилирования» — это просто набор параметров включения/выключения, которые лучше всего коррелируют с возрастом.В каком возрасте – хронологическом или биологическом? Изначально и с тем, и с другим – ведь у животных в дикой природе и хронологические, и биологические практически идентичны.
Они не пьют, не курят и не едят в Макдональдсе.
Поэтому часы метилирования изначально устанавливаются (калибровываются) в соответствии с хронологическим возрастом каждого вида, и только потом тестируются различные способы его ускорения или замедления, чтобы проверить, действительно ли те влияния, которые продлевают жизнь, замедляют эти часы, и те влияния, которые сокращают жизнь, на самом деле замедляют ход часов.
эти часы ускоряются? И да! Для курильщиков, диабетиков, больных СПИДом или людей с синдромом Дауна (которые стареют гораздо быстрее) биологический возраст фактически оказался выше хронологического.
А у мышей, получавших различную антивозрастную терапию, также снизился их биологический возраст. Но об этом чуть позже.
Пока же лишь упомяну, что высокая корреляция между часами метилирования и возрастом, помимо человека, установлена у ряда животных: у коловратки , мыши, шимпанзе , и даже для китов : 
А что такого особенного в этих самых часах?
Особенностью часов метилирования является то, что они тесно коррелируют со смертностью.Например, в этом масштабном Исследование Хорвата В исследовании тринадцати тысяч человек было обнаружено, что каждый год часы метилирования опережают хронологический возраст (то есть, если вам 45 лет, а часы показывают 46), риск смертности увеличивается на 2-4%.
.
Более того, это наблюдение работало в обе стороны и имело кумулятивный эффект: для тех, чьи биологические часы опережали их возраст на 10 лет, риск смерти увеличивался на целых 48% (1,04).
10 =1,48), а те, кто был на 5 лет «моложе» своего возраста, имели на 18% меньше шансов умереть.
В еще одно исследование показали высокую корреляцию между часами метилирования и риском рака легких у курильщиков.
При этом с возрастом увеличивались как риск, так и коэффициент надежности корреляции:
Мы также показали, что способность IEAA прогнозировать рак легких наиболее высока среди людей в возрасте 70 лет и старше.Увеличение IEAA на одну единицу было связано с увеличением заболеваемости раком легких в 2,5 раза среди подгруппы людей в возрасте 70+ лет, тогда как для всей когорты в возрасте 50+ лет оно увеличивало риск лишь на 50%.
В эта учеба выявлено всего 10 сайтов метилирования (для сравнения, в упомянутых выше «часах Хорвата» таких сайтов было 353), аномальное метилирование как минимум шести из которых существенно повышало риск смертности – как от любой причины, так и от рака или сердца болезнь.
сосудистые заболевания: 
И в эта учеба Японцы показали в целом разоблачающие факты для митохондриальной теории старения: дефекты митохондриального дыхания вызваны не накоплением повреждений, а эпигенетическими (запрограммированными) изменениями.
А при эпигенетическом откате таких старых клеток с помощью факторов Яманаки исчезают все дефекты митохондриального дыхания:
Мы перепрограммировали линии фибробластов человека для создания ИПСК и показали, что перепрограммирование фибробластов, полученных от пожилых людей, устраняет возрастные дефекты митохондриального дыхания.Японцы высказывают свое мнение.Следовательно, эти возрастные фенотипы, обнаруженные в старых фибробластах, обратимо регулируются и подобны фенотипам дифференцировки, поскольку оба контролируются эпигенетической регуляцией, а не мутациями в ядре или мтДНК.
Учитывая, что старение человека можно рассматривать как следствие запрограммированного явления, возможно, что эпигенетическая регуляция также контролирует старение человека.
А величайший подарок человечеству японцы преподнесли в виде тех самых факторов Яманака.
В конце концов, они не только обнулили эпигенетические часы (и людей , и мыши ), но и значительно продлить жизнь животных : 
Так как же выглядеть моложе?
Основной смысл биомаркеров старения – использовать их для поиска наиболее эффективных способов борьбы с ним.Поэтому, как только часы метилирования стали потенциальным биомаркером, ученые бросились исследовать их, чтобы увидеть, отражают ли они эффективность различных вмешательств против старения.
Действительно, такие отношения начинают возникать.
Вот резюме последние исследования уже пару раз упоминалось Хорватом, который является одним из ведущих специалистов в этом направлении (синие стрелки уменьшают часы метилирования, а красные увеличивают): 
Многое из вышеперечисленного вполне ожидаемо.
Несколько сюрпризов для меня заключалось в том, что и умеренное употребление алкоголя, и «хороший» холестерин снижают часы метилирования.
Что ж, будет повод выпить за здоровье Хорвата.
Уже гораздо больше целевые исследования Недавно было опубликовано исследование на мышах, оценивающее влияние на часы метилирования рапамицина, ограничения калорий и генетических мутаций, продлевающих жизнь.
И это также подтвердило, что все эти вмешательства оказывают омолаживающее воздействие на часы метилирования:
Мы сформулировали модель эпигенетического старения у мышей и использовали ее, чтобы найти доказательства того, что известные вмешательства по продлению жизни замедляют эпигенетические часы в печени мышей.
Кстати, эти же исследователи выпустили параллельная статья , где попытались выявить, какие участки генома подвержены возрастным изменениям метилирования.
Проанализировав 42 миллиона (!) сайтов метилирования, авторы пришли к выводу, что основными объектами возрастных изменений являются промоутеры И усилители высокоэкспрессированные гены.
Что, на мой взгляд, подтверждает гипотезу запрограммированного старения – похоже, что ключевым возрастным изменением является изменение профиля экспрессии всего нескольких ключевых генов-регуляторов, расположенных на вершине иерархии контроля гомеостаза, и это каскадно влияет на все остальные возрастные изменения.
соответствующие изменения.
Очень похожие результаты, указывающие на наличие нескольких ключевых генов, описаны Вадимом Гладышевым и его коллегами в его последняя работа :
Значимость различных сайтов метилирования была неравномерно распределена по часам метилирования.Замедление часов метилирования с помощью различных мер против старения также было показано в эта красивая работа :Сайты сформировали несколько отдельных кластеров, связанных с генами Hsf4, Kcns2, Map10, Tns2, Wnt3a и Zscan2. Мы обнаружили, что 17 из 18 сайтов CpG, общих для подмножеств часов метилирования 1 и 2, также присутствовали среди 90 сайтов CpG часов мДНК.
Большинство из этих 17 сайтов CpG были расположены в интронах Ciita, Cd200r4, Rasgef1c, Wnt3a и Zscan2, а некоторые были сгруппированы.
Важно отметить, что мы обнаружили, что биологические вмешательства влияют на часы метилирования у мышей, и поэтому мы предполагаем, что прогнозы часов отражают не только хронологический, но и биологический возраст.Что мне очень понравилось, так это график возрастных изменений уровня метилирования 329 сайтов в разных тканях:
Он показывает, как одни гены активируются с возрастом, другие наоборот, а третьи остаются неизменными.
Кстати, результаты исследования близнецов подтвердить корреляцию часов метилирования со смертностью.
Чем выше биологический возраст одного из близнецов, тем выше вероятность того, что он умрет первым:
Эта гипотеза была подтверждена классическим анализом выживаемости, показавшим увеличение риска смертности на 35% (4-77%) за каждое 5-летнее увеличение возраста часового метилирования сверх хронологического возраста.Подводя итог этой части, не могу не сказать, что считаю, что для того, чтобы помолодеть радикально, нам нужно научиться напрямую откатывать эпигенетические часы назад. Пока мы только начинаем понимать, как это сделать: благодаря результатам группы Бельмонте мы научились слегка стучать по этим часам «молотком» в виде факторов Яманаки.Кроме того, анализ парных близнецов выявил более чем двукратный риск смертности для близнецов с большим возрастом часов метилирования, а также вероятность смерти в зависимости от дозы, которая увеличивалась в 3,2 (1,05-10,1) раза на каждые 5 лет разницы в возрасте.
согласно часам метилирования.
часы метилирования между близнецами, тем самым демонстрируя более сильную связь часов метилирования с вероятностью смерти у пожилых людей с учетом семейных факторов.
В заключение, наши результаты подтверждают, что часы метилирования можно считать биомаркером старения.
Но в идеале нам хотелось бы найти ключик к нашим часам.
Какие еще биомаркеры старения существуют?
Среди других биомаркеров старения хотелось бы отметить двигательную активность, на основе которой российская компания Геро недавно выпустила классное приложение.определение биологического возраста по характеру двигательной активности с вашего FitBit. Также хороший предиктор смертности.
это толщина артериальный комплекс интима-медиа .
По поводу IGF-1 все сложно( 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , Но 6 , 7 , 8 ), поэтому об этом я расскажу в отдельном посте.
Что ж, дедушка всех биомаркеров индекс слабости , с однозначным переводом которого до сих пор бьются геронтологи: «индекс хрупкости» звучит оскорбительно, а «индекс хрупкости» или «индекс уязвимости» не полностью передает первоначальный смысл.
Кстати, не так давно я увидел новость о свежей статье, в которой смело утверждалось, что новая версия этого индекса, разработанная его авторами, отражает биологический возраст даже лучше, чем «часы метилирования».
По крайней мере, ее титул был довольно амбициозным: « Индекс слабости превосходит возраст метилирования ДНК и его производные как индикатор биологического возраста.
”.
Но прочитав, я понял, что смелость заявлений авторов необоснованна.
Мало того, что их гипотеза, мягко говоря, сомнительна, так и сама их статья опровергает эту гипотезу.
Чтобы начать их новый и улучшенный индекс представляет собой простой вопросник из 34 пунктов.
Что, в то же время, отводит равную роль инфаркту и циститу: 
И громкие заявления не подкреплены собственными данными.
Вот таблица результатов их анализа: 
Из него мы видим, что регрессия по часам метилирования (модель №2) имеет более высокий R 2 Чем регрессия по их индексу хрупкости (модель №3) – почти в 2 раза (0,22 против 0,13).
При этом обычный хронологический возраст (модель № 1) имеет R 2 почти в 4 раза выше их индекса и в 2 раза выше часов метилирования.
Я даже не говорю об этом, Р.
2 все их модели чрезвычайно низкие.
Чем авторы оправдывают свои громкие заявления о том, что их ФИ лучше подходит на роль биологических часов, чем DNAmAge? А вот что – более низкое значение р у модели №7, да еще ограниченной по возрасту только восьмидесятилетними:
Во всех регрессионных моделях Кокса для всей исследуемой когорты, включавшей возрастные категории от 60 до 103 лет, хронологический возраст был лучшим предиктором смертности (рис.То есть их более низкое значение p означает лучшую предсказательную силу.3а).
Когда регрессия Кокса была ограничена только 80-летними, FI34 был лучшим предиктором смертности, чем хронологический возраст. (P=0,035 против P=0,054 соответственно, рис.
3б) .
Это указывает на то, что что FI34 является лучшим индикатором биологического возраста в более поздние годы, когда накопление дефицита здоровья ускоряется у самых пожилых людей.
Типичный заблуждение те, кто плохо разбирается в статистике:
Заблуждение №13: Статистическая значимость — это свойство изучаемого явления, и, таким образом, статистические тесты определяют значимость.Причем для своего ключевого вывода авторы взяли за основу модель №7, где оба рассматриваемых параметра (FI и DNAmAge) представлены одновременно, и даже вместе с хронологическим возрастом, с которым они оба коррелируют (т.е.Нет! Это неправильное толкование усиливается, когда исследователи заявляют, что они нашли или не нашли «доказательства» статистически значимого эффекта.
Исследуемый эффект либо существует, либо не существует. «Статистическая значимость» — это дихотомическое описание значения P (которое ниже выбранного порогового значения) и, следовательно, является свойством результата статистического теста, но не свойством эффекта или изучаемой совокупности.
, скорее всего, , они не являются независимыми, нарушая одно из условий регрессии).
При этом они сузили выборку только до 80-летних - то есть до очень узкого сегмента параметра (хронологического возраста), который лучше всего объясняет вариацию всего массива данных (поскольку модель №1 имеет R 2 во много раз выше, чем у других моделей), а затем радостно сообщил, что возраст в столь узком возрастном сегменте имеет низкое значение p. О том, что модель имеет свой индекс хрупкости R 2 почти в 2 раза ниже модели DNAmAge, о которой я уже упоминал (0,13 против 0,22).
А то, что добавление в модель дополнительных параметров к имеющемуся хронологическому возрасту бессмысленно, видно из того, что R 2 таких моделей (0,48–0,50) практически идентична исходной (0,48 модели № 1).
Ну и в заключение стоит отметить, что ценность самой концепции индекса хрупкости, предложенной авторами, близка к нулю.
Биомаркер ценен тем, что он может меняться в обе стороны, поскольку терапия старения предназначена для снижения биологического возраста.
А предлагаемый индекс слабости в основном основан на исторических параметрах (был ли у вас инсульт/инфаркт/и т. д.).
Таким образом, даже если терапия старения омолаживает ваше сердце, мозг и почки, это мало повлияет на ваш исторический индекс слабости.
А по часам метилирования или локомотору – вполне.
Так что поздравляю всех нас с появлением новых биомаркеров старения и желаю нам счастья, здоровья и очень долгой жизни! 
Теги: #Биология #Популярная наука #здоровье #Лайфхаки для гиков #Биотехнологии #гены #генетика #эпигенетические часы #часы Хорвата #трансгуманизм #антистарение #эпигенетика #часы метилирования #яманака #факторы яманаки #бельмонте
-
Веб-Аналитика На Кибориф
19 Oct, 24 -
Сэндвич Всегда Падает Маслом Вниз.
19 Oct, 24
